API-Drug Peptide Linaclotide: Uma pílula para alívio e conforto intestinal

Linaclotide é um peptídeo cíclico que consiste em 14 aminoácidos, três dos quais são cisteínas que formam ligações dissulfeto.A linaclotida está estruturalmente relacionada aos peptídeos endógenos guanilina e uroguanilina, que são ligantes naturais do receptor da guanilato ciclase C (GC-C).O receptor GC-C é expresso na superfície luminal das células epiteliais intestinais, onde regula a secreção de fluidos e a motilidade intestinal.Linaclotide liga-se ao receptor GC-C com alta afinidade e especificidade e o ativa aumentando os níveis intracelulares de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP).O cGMP é um segundo mensageiro que medeia diversas respostas celulares, como secreção de cloreto e bicarbonato, relaxamento da musculatura lisa e modulação da dor.A linaclotida atua localmente no trato gastrointestinal e não penetra a barreira hematoencefálica nem afeta o sistema nervoso central.A linaclotide também produz um metabólito ativo, MM-419447, que possui propriedades farmacológicas semelhantes às da linaclotide.Tanto a linaclotida como o seu metabolito são resistentes à degradação proteolítica pelas enzimas intestinais e são principalmente eliminados inalterados nas fezes (MacDonald et al., Drugs, 2017).

Ao ativar o receptor GC-C, a linaclotide aumenta a secreção de líquido no lúmen intestinal, o que amolece as fezes e facilita a evacuação.Linaclotide também reduz a hipersensibilidade visceral e a inflamação que estão associadas à síndrome do intestino irritável (SII) e outros distúrbios gastrointestinais.A linaclotida modula a atividade do sistema nervoso entérico e dos nociceptores colônicos, que são neurônios sensoriais que transmitem sinais de dor do intestino para o cérebro.A linaclotida diminui a expressão de genes relacionados à dor, como a substância P e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), e aumenta a expressão de receptores opioides, que medeiam a analgesia.Linaclotide também reduz a liberação de citocinas pró-inflamatórias, como interleucina-1 beta (IL-1β) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), e aumenta a liberação de citocinas antiinflamatórias, como interleucina-10 (IL -10) e fator transformador de crescimento beta (TGF-β).Esses efeitos da linaclotide melhoram os sintomas de constipação e dor abdominal em pacientes com SII ou constipação crônica (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

A linaclotida demonstrou ser eficaz e bem tolerada em vários ensaios clínicos envolvendo pacientes com CC ou IBS-C.Nestes ensaios, a linaclotida melhorou os hábitos intestinais, como a frequência, consistência e integridade das fezes;redução da dor e desconforto abdominal;e melhoria da qualidade de vida e satisfação do paciente.A linaclotida também demonstrou um perfil de segurança favorável, sendo a diarreia o evento adverso mais comum.A incidência de diarreia foi dependente da dose e geralmente de gravidade ligeira a moderada.Outros eventos adversos foram geralmente semelhantes ao placebo ou de baixa frequência.Nenhum evento adverso grave ou morte foi atribuído ao tratamento com linaclotide (Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015).