Cagrilintide é um peptídeo sintético que imita a ação da amilina, um hormônio secretado pelo pâncreas que regula os níveis de glicose no sangue e o apetite.É composto por 38 aminoácidos e contém uma ligação dissulfeto.A cagrilintida liga-se aos receptores de amilina (AMYR) e aos receptores de calcitonina (CTR), que são receptores acoplados à proteína G expressos em vários tecidos, como o cérebro, o pâncreas e os ossos.Ao activar estes receptores, a cagrilintida pode reduzir a ingestão de alimentos, diminuir os níveis de glicose no sangue e aumentar o gasto energético.Cagrilintide foi investigado como um tratamento potencial para a obesidade, um distúrbio metabólico caracterizado por excesso de gordura corporal e aumento do risco de diabetes, doenças cardiovasculares e câncer.Cagrilintide mostrou resultados promissores em estudos com animais e ensaios clínicos, demonstrando perda de peso significativa e melhor controle glicêmico em pacientes obesos com ou sem diabetes tipo 2.
Figura 1. Modelo de homologia de cagrilintide (23) ligado a AMY3R.(A) A parte N-terminal de 23 (azul) é formada por uma hélice α anfipática, profundamente enterrada no domínio TM de AMY3R, enquanto se prevê que a parte C-terminal adote uma conformação estendida que liga a parte extracelular do receptor.(29,30) O ácido graxo ligado ao terminal N de 23, os resíduos de prolina (que minimizam a fibrilação) e a amida C-terminal (essencial para a ligação ao receptor) são destacados em representações em bastão.AMY3R é formado por CTR (cinza) ligado a RAMP3 (proteína 3 modificadora da atividade do receptor; laranja).O modelo estrutural foi criado usando as seguintes estruturas modelo: uma estrutura complexa de CGRP (receptor semelhante ao receptor de calcitonina; código pdb 6E3Y) e uma estrutura cristalina apo da estrutura 23 (código pdb 7BG0).(B) Zoom acima de 23 destacando a ligação dissulfeto N-terminal, uma ponte salina interna entre os resíduos 14 e 17, um “motivo zíper de leucina” e uma ligação de hidrogênio interna entre os resíduos 4 e 11. (adaptado de Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Desenvolvimento de Cagrilintide, um longo -Análogo de amilina em ação. J Med Chem. 12 de agosto de 2021;64(15):11183-11194.)
Algumas das aplicações biológicas do cagrilintide são:
A cagrilintida pode modular a atividade dos neurônios no hipotálamo, a região do cérebro que controla o apetite e o equilíbrio energético (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).A cagrilintida pode inibir o disparo de neurônios orexígenos, que estimulam a fome, e ativar neurônios anorexígenos, que suprimem a fome.Por exemplo, a cagrilintida pode reduzir a expressão do neuropeptídeo Y (NPY) e do peptídeo relacionado à cutia (AgRP), dois potentes peptídeos orexígenos, e aumentar a expressão de proopiomelanocortina (POMC) e do transcrito regulado por cocaína e anfetamina (CART), dois peptídeos anorexígenos, no núcleo arqueado do hipotálamo (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide também pode aumentar o efeito saciante da leptina, um hormônio que sinaliza o estado energético do corpo.A leptina é secretada pelo tecido adiposo e se liga aos receptores de leptina nos neurônios hipotalâmicos, inibindo os neurônios orexígenos e ativando os neurônios anorexígenos.Cagrilintida pode aumentar a sensibilidade dos receptores de leptina e potencializar a ativação induzida pela leptina do transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3), um fator de transcrição que medeia os efeitos da leptina na expressão gênica (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Esses efeitos podem reduzir a ingestão alimentar e aumentar o gasto energético, levando à perda de peso.
Figura 2. Ingestão alimentar em ratos após administração subcutânea de Cagrilintide 23. (adaptado de Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Desenvolvimento de Cagrilintide, um análogo de amilina de ação prolongada. J Med Chem. 12 de agosto de 2021;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide pode regular a secreção de insulina e glucagon, dois hormônios que controlam os níveis de glicose no sangue.Cagrilintide pode inibir a secreção de glucagon das células alfa do pâncreas, o que evita a produção excessiva de glicose pelo fígado.O glucagon é um hormônio que estimula a quebra do glicogênio e a síntese de glicose no fígado, elevando os níveis de glicose no sangue.Cagrilintide pode suprimir a secreção de glucagon ligando-se aos receptores de amilina e aos receptores de calcitonina nas células alfa, que são acoplados a proteínas G inibitórias que reduzem os níveis de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e o influxo de cálcio.A cagrilintida também pode potencializar a secreção de insulina pelas células beta do pâncreas, o que aumenta a captação de glicose pelos músculos e pelo tecido adiposo.A insulina é um hormônio que promove o armazenamento de glicose como glicogênio no fígado e nos músculos, e a conversão de glicose em ácidos graxos no tecido adiposo, diminuindo os níveis de glicose no sangue.A cagrilintida pode aumentar a secreção de insulina ligando-se aos receptores de amilina e aos receptores de calcitonina nas células beta, que são acoplados a proteínas G estimuladoras que aumentam os níveis de AMPc e o influxo de cálcio.Estes efeitos podem reduzir os níveis de glicose no sangue e melhorar a sensibilidade à insulina, o que pode prevenir ou tratar a diabetes tipo 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
A cagrilintida também pode afetar a função dos osteoblastos e osteoclastos, dois tipos de células que estão envolvidas na formação e reabsorção óssea.Os osteoblastos são responsáveis pela produção de nova matriz óssea, enquanto os osteoclastos são responsáveis por quebrar a matriz óssea antiga.O equilíbrio entre osteoblastos e osteoclastos determina a massa e a força óssea.Cagrilintide pode estimular a diferenciação e atividade dos osteoblastos, o que aumenta a formação óssea.A cagrilintida pode se ligar aos receptores de amilina e aos receptores de calcitonina nos osteoblastos, que ativam vias de sinalização intracelular que promovem a proliferação, sobrevivência e síntese de matriz dos osteoblastos (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).A cagrilintida também pode aumentar a expressão da osteocalcina, um marcador da maturação e função dos osteoblastos (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).A cagrilintida também pode inibir a diferenciação e atividade dos osteoclastos, o que diminui a reabsorção óssea.A cagrilintida pode ligar-se aos receptores de amilina e aos receptores de calcitonina nos precursores dos osteoclastos, que inibem a sua fusão em osteoclastos maduros (Cornish et al., 2015).A cagrilintida também pode reduzir a expressão da fosfatase ácida resistente ao tartarato (TRAP), um marcador da atividade dos osteoclastos e da reabsorção óssea (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Esses efeitos podem melhorar a densidade mineral óssea e prevenir ou tratar a osteoporose, uma condição caracterizada por baixa massa óssea e aumento do risco de fraturas (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
