GsMTx4 é um peptídeo de 35 aminoácidos com quatro ligações dissulfeto que formam um motivo de nó de cisteína, que é uma característica estrutural comum de muitos peptídeos de veneno de aranha que conferem estabilidade e especificidade.O mecanismo de ação da GsMTx4 não está totalmente elucidado, mas acredita-se que ela se ligue aos domínios extracelulares ou transmembranares das MSCs catiônicas e bloqueie a abertura ou bloqueio dos poros, alterando sua conformação ou tensão da membrana.Foi demonstrado que o GsMTx4 inibe várias MSCs catiônicas com diferentes seletividade e potência.Por exemplo, GsMTx4 inibe TRPC1 com um IC50 de 0,5 μM, TRPC6 com um IC50 de 0,2 μM, Piezo1 com um IC50 de 0,8 μM, Piezo2 com um IC50 de 0,3 μM, mas não tem efeito sobre TRPV1 ou TRPV4 em concentrações de até 10 μM.(Bae C et al 2011, Bioquímica)
GsMTx4 tem sido utilizado como ferramenta farmacológica para estudar a função e regulação de MSCs catiônicas em vários tipos de células e tecidos.Alguns dos exemplos são:
GsMTx4 pode bloquear as MSCs que são ativadas pelo estiramento em astrócitos, células cardíacas, células musculares lisas e células musculares esqueléticas.Os astrócitos são células em forma de estrela que sustentam o cérebro e a medula espinhal.As células cardíacas são as células que constituem o músculo cardíaco.As células musculares lisas são as células que controlam o movimento de órgãos como o estômago e os vasos sanguíneos.As células musculares esqueléticas são as células que permitem o movimento voluntário do corpo.Ao bloquear as MSCs nessas células, o GsMTx4 pode alterar suas propriedades elétricas, níveis de cálcio, contração e relaxamento e expressão gênica.Essas alterações podem afetar o funcionamento normal dessas células ou em condições de doença (Suchyna et al., Nature 2004; Bae et al., Biochemistry 2011; Ranade et al., Neuron 2015; Xiao et al., Nature Chemical Biology 2011)
O GsMTx4 também pode bloquear um tipo especial de MSC chamado TACAN, que está envolvido na resposta à dor.TACAN é um canal expresso nas células nervosas que sentem a dor.TACAN é ativado por estímulos mecânicos, como pressão ou beliscão, e causa sensações de dor.GsMTx4 pode reduzir a atividade do TACAN e diminuir o comportamento da dor em modelos animais de dor mecânica (Wetzel et al., Nature Neuroscience 2007; Eijkelkamp et al., Nature Communications 2013)
GsMTx4 pode proteger os astrócitos da toxicidade induzida por uma molécula chamada lisofosfatidilcolina (LPC), que é um mediador lipídico que causa danos ao cérebro e à medula espinhal.A LPC pode ativar MSCs nos astrócitos e fazer com que absorvam muito cálcio, o que leva ao estresse oxidativo e à morte celular.GsMTx4 pode impedir que o LPC ative MSCs em astrócitos e protegê-los da toxicidade.GsMTx4 também pode reduzir danos cerebrais e melhorar a função neurológica em camundongos que foram injetados com LPC (Gottlieb et al., Journal of Biological Chemistry 2008; Zhang et al., Journal of Neurochemistry 2019)
GsMTx4 pode modular a diferenciação de células-tronco neurais bloqueando um tipo específico de MSC chamado Piezo1, que é expresso em células-tronco neurais.As células-tronco neurais são células que podem produzir novos neurônios ou outros tipos de células cerebrais.Piezo1 é um canal que é ativado por estímulos mecânicos do ambiente, como rigidez ou pressão, e influencia como as células-tronco neurais decidem que tipo de célula se tornarão.GsMTx4 pode interferir na atividade Piezo1 e alterar a diferenciação de células-tronco neurais de neurônios para astrócitos (Pathak et al., Journal of Cell Science 2014; Lou et al., Cell Reports 2016)
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