Retatrutida é um novo peptídeo sintético que foi projetado para ativar simultaneamente três receptores principais envolvidos na homeostase da glicose e no equilíbrio energético: receptor de glucagon (GCGR), receptor polipeptídico insulinotrópico dependente de glicose (GIPR) e receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP- 1R) (Finan et al., 2023, The New England Journal of Medicine).Ao atingir esses receptores, a retatrutida imita os efeitos de seus respectivos ligantes endógenos, glucagon, GIP e GLP-1, que são hormônios que regulam o metabolismo da glicose e o peso corporal em vários tecidos, como pâncreas, fígado, cérebro, tecido adiposo e gastrointestinal. trato (Drucker, 2023, Nature).
Ao contrário dos ligantes endógenos, que têm meia-vida curta, rápida degradação pela enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) e efeitos colaterais indesejáveis, como hipoglicemia e náusea (Drucker, 2023, Nature), a retatrutida foi projetada para superar estes limitações.Retatrutida é um peptídeo de fusão composto por uma sequência de glucagon modificada ligada a uma sequência de GLP-1 modificada por meio de uma sequência GIP (Finan et al., 2023, The New England Journal of Medicine).As modificações incluem substituições e deleções de aminoácidos que aumentam a estabilidade, potência e seletividade do peptídeo para os três receptores (Finan et al., 2023, The New England Journal of Medicine).
A retatrutida demonstrou notáveis propriedades farmacológicas e eficácia terapêutica na obesidade e diabetes tipo 2 em estudos pré-clínicos e clínicos.Em modelos animais de obesidade e diabetes, a retatrutida demonstrou efeitos superiores na redução dos níveis de glicose no sangue, estimulando a secreção de insulina, suprimindo a secreção de glucagon, retardando o esvaziamento gástrico, reduzindo a ingestão de alimentos e o peso corporal em comparação com agonistas simples ou duplos dos três receptores (Gault et. al., 2023, Diabetes, Obesidade e Metabolismo; Coskun et al., 2023a, Metabolismo Molecular).A retatrutida também melhorou o perfil lipídico, a função hepática, a inflamação e os parâmetros cardiovasculares nestes animais (Gault et al., 2023, Diabetes, Obesity and Metabolism; Coskun et al., 2023a, Molecular Metabolism).
Em ensaios clínicos em humanos, a retatrutida também demonstrou resultados promissores em pacientes obesos e diabéticos.A retatrutida foi bem tolerada e mostrou efeitos dose-dependentes na redução dos níveis de glicose no sangue, estimulando a secreção de insulina, suprimindo a secreção de glucagon e reduzindo o apetite num estudo de fase 1 envolvendo voluntários saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2 (Coskun et al., 2023b, Diabetes Care ).A retatrutida alcançou uma redução média de peso de até 17,5% em 24 semanas em comparação ao placebo em um estudo de fase 2 envolvendo pacientes com obesidade e sobrepeso.Esta perda de peso foi acompanhada por melhorias no controle glicêmico, perfil lipídico, função hepática e qualidade de vida (os resultados da retatrutida de fase 2 da Lilly publicados no The New England Journal of Medicine mostram que a molécula experimental alcançou até 17,5% de redução média de peso em 24 semanas em adultos com obesidade e sobrepeso., 2023).A retatrutida também apresentou um perfil de segurança favorável, sem relatos de eventos adversos graves ou episódios de hipoglicemia.
Figura 1. A retatrutida (LY3437943) inibe o valor da hemoglobina glicada A1c (HbA1c) (A) e o peso corporal (B) ao longo do tempo.
(Urva S, Coskun T, Loh MT, Du Y, Thomas MK, Gurbuz S, Haupt A, Benson CT, Hernandez-Illas M, D'Alessio DA, Milicevic Z. LY3437943, um novo triplo GIP, GLP-1, e agonista do receptor de glucagon em pessoas com diabetes tipo 2: um ensaio de fase 1b, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, randomizado, de doses múltiplas ascendentes. Lancet. 2022 Nov 26;400(10366):1869-1881.)
A Retatrutida está atualmente em desenvolvimento pela Eli Lilly and Company como um novo candidato a medicamento para obesidade e diabetes tipo 2.Representa uma nova abordagem para atingir múltiplos receptores envolvidos no metabolismo da glicose e no equilíbrio energético com uma única molécula.A retatrutida demonstrou eficácia notável em modelos animais e ensaios em humanos, com bons perfis de segurança e tolerabilidade.Mais estudos são necessários para confirmar seus benefícios a longo prazo e riscos potenciais em populações maiores e mais diversas.A retatrutida pode oferecer uma nova opção para pacientes que lutam contra a obesidade e o diabetes e precisam de tratamentos mais eficazes.
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